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   첨부파일 :  수명연장3.jpg   작성자 : 세계기후변화종합상황실   작성일자 : 2019-07-11   조회수 : 80  
제목   [수명연장]암을 죽이는 살아있는 약은 간단히 끌 수 있는 스위치로 더 안전하게 했다. 
 
 [수명연장]암을 죽이는 살아있는 약은 간단히 끌 수 있는 스위치로 더 안전하게 했다. CAR-T에 대해 들어 보았는가? 이 세포 면역 요법은 환자 자신의 면역 세포를 추출하고, 유전자 치료법을 사용하여 종양 사냥감을 증폭시키고, 환자를 대상으로 자신의 표적을 추적하여 파쇄 하도록 한다.
 
 JM KIM 기자
  입력 : 2019.07.11 10:40 트위터 페이스북 구글 네이버블로그
 
 암과의 전쟁에서 가장 강력한 무기는 가장 위험한 무기이다.
 
 CAR-T에 대해 들어 보았는가? 이 세포 면역 요법은 환자 자신의 면역 세포를 추출하고, 유전자 치료법을 사용하여 종양 사냥감을 증폭시키고, 환자를 대상으로 자신의 표적을 추적하여 파쇄 하도록 한다. 2017 년 후반부터 FDA는 백혈병 및 림프종에 CAR-T 요법을 승인했으며, 치명적인 유년기의 암은 일반적으로 고전 화학 요법 또는 방사선 치료로 관리하기가 어려웠다. 혁명적인 치료 영역에서 CAR-T는 이 법안에 절대적으로 부합하다.
 
 하지만 심각한 문제가 있다.
 
 전통적인 화학 물질과는 달리, CAR-T 세포는 체내에서 더욱 증식하는 살아있는 약물이다. 그들의 암 살상 무기를 보충하기에 좋은 동안, 그것은 세포가 광란에 빠지게 될지도 모른다는 치명적인 경고가 온다. 일단 풀려나면 활동을 제어 할 수 있는 방법은 거의 없다. 어떤 경우에는 선량한 사람들이 괴물로 변해서 몸을 면역 오버 드라이브로 유도하는 화학 물질을 계단식으로 방출한다. 제어가 불가능한 상태로 남겨지면 결과는 종종 치명적이다.
 
 이번 주 독일 Würzburg 대학 병원과 뉴욕의 메모리얼 스로언 캐터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)와의 협력으로 CAR-T 브레이크를 쉽고 안정적으로 사용할 수 있었다. 해독제는 CAR-T 세포에 작용하는 것이 아니라 세포의 하류 작용을 분해하여 다시 잠에서 깨어날 수 있는 휴면 상태로 만든다.
 
 다사티닙 (dasatinib)이라고 불리는 이 약물은 CAR-T를 쇠퇴 시 달아나는 면역 반응을 막을 수 있는 견고한 가죽 끈에 넣는다. 현재 일부 유형의 백혈병에 대해 승인 된 다사티닙(dasatinib)은 10 년이 넘는 역사를 지닌 구식 의약품으로 종양학 분야에 친숙하다.
 
 "CAR-T 세포 면역 요법에서의 온/오프(on / off) 조절 약물로서의 다사티닙(dasatinib)의 평가와 실행은 실행 가능하고 직설적이어야 한다"고 저자는 말했다. 그 결과는 사이언스 중개의학 학술지(Science Translational Medicine)에 발표되었고 다른 팀의 독립적인 결론과 일치했다.
 
 킬러 셀 다이얼
 
 연구진은 세포 자체에 집중하기보다 CAR-T 세포가 표적을 잡은 후에 어떤 일이 일어나는지 관찰했다.
 
 면역 세포로서 CAR-T 병사들은 이미 표면에 박테리아와 같은 모든 종류의 침입자를 인식하는 단백질 "발톱"을 가지고 있다. 그러나 CAR-Ts는 특정 유형의 종양을 보다 효율적으로 사냥하는 유전자 조작 발톱으로 무장한다.
 
 이 발톱은 단거리 무기이다. 세포는 발톱으로 암세포 표면에 점재 된 단백질을 잡아 냄으로써 표적과 물리적으로 상호 작용할 필요가 있다. 이 "핸드쉐이크 (handshake)"는 CAR-T 세포 내부에서 생화학 반응을 일으켜 종양에 독성을 나타내는 면역 화학 물질인 싸이토카인 (cytokines)이라는 거대한 구름을 풀어낸다. 최종 결과는 오히려 극단적이다: 종양이 글자 그대로 신체가 흡수 또는 방출하는 작은 생물 빌딩 블록으로 분열되어 "녹는다".
 
 이전 연구에서 팀은 다사티닙(dasatinib)이 핸드쉐이크 후 CAR-T의 연쇄 반응에 관여하는 분자 중 하나를 붕괴시키는 것을 발견했다. 따라서 치명적인 전화 게임을 차단하면 CAR-T 행동을 중단시킬 수 있다는 것은 의미가 있다.
 
 처음에는 배양 된 종양 세포에서 배양 접시로 그들의 아이디어를 테스트했다. 최근의 임상 시험에서 높은 완전 관해율을 보이는 인기 있는 CAR-T 처방법을 사용하여 연구팀은 다사티닙의 유무에 관계없이 자체 기술 된 살인자로 종양에 도전했다. 주목할 만하게, 약으로 처리는 CAR-T가 그들의 표적을 따로 따로 찢는 기능을 완전하게 정지했다. 하나의 직접 투여는 몇 시간 동안 작용했고, 여러 번 복용하면 약물은 적어도 일주일 동안 세포의 활동을 억제 할 수 있다.
 
 격려에 의해, 팀은 동일한 하류 반응을 방아쇠를 당기기 다른 몇몇 CAR-T 조리법에 약을 시도했다. 트릭은 매번 작동했다. 이는 이 "전화"경로를 사용하는 모든 CAR-T 세포가 다사티닙을 사용하여 조절 될 수 있음을 시사한다.
 
 이 약물은 조제약에서 두 가지 매우 강력한 특징인 조정 가능하고 가역적이었다.
 
 조정 가능이란 복용량에 따라 약물의 효과가 달라짐을 의미한다. 다이얼을 돌리는 것처럼 팀은 추가하는 양에 따라 억제 작용을 예측할 수 있다. 그리고 CAR-Ts가 완전한 힘으로 되돌아 가야 할 때, 팀이 해야 할 일은 앉고 기다리는 것이다. 문자 그대로 세포가 약물을 멀리서 대사하게 한다. 레벨이 떨어지자 마자 CAR-Ts는 부작용 없이 다시 작동한다.
 
 더 임상적으로 관련이 있는 이 약은 고립 된 세포에서만 작용하지는 않았다. 종양이 있는 쥐에서도 효과가 있었다. 단 2 회 복용으로 팀은 CAR-T 요법을 계속 유지할 수 있었다. 일단 치료를 중단하면 CAR-T 세포가 다시 튀어 나와 팀이 종양에 대한 화학적 공격을 다시 감지했다. CAR-T 세포는 엔지니어에게 비용이 많이 들기 때문에 엄청난 특혜이다. 그것은 그들이 군대의 철수 없이 명령을 기다리고 몸 안에 머무를 수 있음을 의미한다.
 
 면역 과민 반응의 해독제
 
 종양 전문의에게 물어 보면 "사이토카인 스톰 (cytokine storm)"이 CAR-T 위험성 목록에 포함되어 있다. 이 세포들은 체내에서 증식하기 때문에 일부 조건에서는 여전히 불분명하다. 몸에 독성 있는 면역 분자를 버리게 된다. 이 정화 작용은 원생 면역 세포가 그 자신의 사이토카인 (cytokine)을 방출하면서 친절하게 반응하도록 한다.
 
 "그것은 가출 반응이다."라고 캘리포니아 생물 의학 연구소 (California Institute for Biomedical Research)의 트래비스 영 (Travis Young)은 말했다. "환자가 CAR-T 세포를 100 배, 1,000 배 또는 10,000 배 팽창시킬 지 여부를 제어 할 수 있는 방법이 없다."
 
 결과는 토네이도 면역 반응으로, 무차별, 종양, 또는 전혀 파괴되지 않는다. 일부 환자의 경우 사형 선고이다. 광포 한 CAR-T 세포가 면역 토네이도의 뿌리를 형성하기 때문에 연구진은 다사티 닙이 치명적인 부작용을 중화 할 수 있는지 여부를 쥐에서 테스트 했다. 여기서 그들은 극단적 인 사이토카인 폭풍을 유발하기 위해 이전에 제시된 마우스 모델을 사용했다. 종양이 실린 모든 생쥐가 CAR-T를 투여 받았지만 일부는 3 시간 후에 다사티닙을 투여 받았다.
 
 해독제가 없으면 CAR-T 주입 마우스의 75 %가 2 일 이내에 사망했다. 이 약으로 사망자는 30 %로 떨어졌다. 그것은 0이 아니지만 일부 환자가 구원받을 수 있음을 의미한다.
 
 통제가 왕이다.
 
 다사티닙은 십년 이상 동안 존재해 왔기 때문에 인체가 약물을 어떻게 다루는 지에 대한 많은 데이터가 있다. 팀은 6 시간마다 (또는 더 긴 간격으로) 먹는 피임약을 터뜨리는 것이 신체 내에서 CAR-T를 조절할 수 있는 충분한 약물을 환자에게 허용해야 한다고 생각한다.
 
 이러한 통제 수준은 여러 가지 이전 아이디어에도 불구하고 종양 전문 의사의 파악 범위를 벗어났다. 그러한 제안 된 방법 중 하나는 오프 스위치를 셀에 직접 구축하는 것이다. 효과적이긴 하지만 일단 활성화되면 종양 살상 능력을 파괴한다. 치료를 계속하려면 환자는 처음부터 다시 시작해야 한다.
 
 결과적으로 의사와 환자들은 부작용이 심한 경우에도 안전 스위치를 사용하는 것을 꺼려했다.
 
 또 다른 일반적인 치료법은 스테로이드이다. 그러나 다사티닙 (dasatinib)에 직접 찔렸을 때, 팀은 스테로이드가 CAR-T 작용을 조절하는데 덜 효과적인 반응이 느린 반응자임을 발견했다. 스테로이드는 또한 감염의 위험을 증가시키는 반면, 다사티닙은 실제로 암 치료 효과를 향상시키기 위해 CAR-T와 함께 작용할 수 있다.
 
 매사추세츠에 본거지를 둔 Obsidian Therapeutics의 CEO 인 Michael Gilman에게 CAR-T의 미래는 혈액암 뿐 아니라 고형 종양에서도 희망이 밝다.
 
 "이런 일이 일어나기 위해서는 이러한 치료법이 길들여져야 한다. Gilman은 복용량을 조절할 수 있고 매일 의사가 민감하게 관리하는 의약품처럼 행동해야 한다고 말했다.
 
 이미지 출처 : Meletios Verras / Shutterstock.com
      
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